Les responsables américains ont adopté un algorithme de détection des signaux nocifs des vaccins à ARNm contre le Covid-19 dont ils savaient qu’il était défectueux et ont réprimé les efforts visant à le réparer. David Willman rapporte
Avant que les vaccins contre le covid-19 ne soient déployés auprès des Américains en décembre 2020, les Centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) ont assuré aux prestataires de soins de santé que l’agence était à l’affût de toute réaction nocive. Un élément clé de la stratégie du CDC était son système de déclaration des événements indésirables liés aux vaccins (VAERS), qui reçoit ces rapports après la vaccination.
“Il s'agit du système de première ligne du pays pour surveiller la sécurité des vaccins et du système d'alerte précoce pour détecter d'éventuels problèmes de sécurité des vaccins”, a déclaré Tom Shimabukuro, directeur adjoint du Bureau de la sécurité vaccinale du CDC, le 30 octobre 2020.
Des millions de personnes devaient être vaccinées chaque semaine et le CDC s'appuierait sur les statistiques “exploration de données” de la base de données VAERS pour identifier rapidement tout signal de sécurité nécessitant une enquête plus approfondie.
Deux algorithmes distincts et bien reconnus devaient être utilisés. Le premier impliquait le calcul des “ratios de déclaration proportionnels” (PRR), qui cherchaient à identifier les types de réactions signalées au VAERS de manière disproportionnée ou plus fréquente que les taux de fond. La deuxième technique d’exploration de données, appelée “bayésienne empirique”, devait être fournie par la Food and Drug Administration (FDA), qui exploitait le VAERS conjointement avec le CDC, et les deux agences prévoyaient de partager et de discuter des résultats.1
Mais dans une lettre peu remarquée de septembre 2022, la directrice du CDC, Rochelle Walensky, a déclaré que l'agence n'avait effectué d'analyses PRR pour les signaux qu'en 2022. Cela faisait plus d'un an que le vaccin était déployé et avait pour but, a-t-elle écrit, “de corroborer” l'approche de la FDA. Au lieu d'utiliser conjointement les méthodes PRR et bayésiennes empiriques pendant la pandémie, Walensky a expliqué que le CDC et la FDA ont plutôt “choisi de s'appuyer” sur la méthode bayésienne empirique, qu'elle a caractérisée comme “une technique plus robuste”
Le BMJ a cependant constaté que l'algorithme de la FDA était mathématiquement compromis par le déluge de rapports d'événements indésirables du vaccin contre le covid—entraînant une perte quasi totale de la sensibilité de détection du signal pour les nouveaux vaccins à ARNm fabriqués par Pfizer et Moderna. De hauts responsables de la FDA ont été avertis en interne de ce problème début 2021, et le responsable qui dirigeait sa division de pharmacovigilance pour les vaccins a commenté plus de deux ans plus tard à ses collègues du CDC et de la FDA : “Nous étions conscients de cette limitation [de l'exploration de données] avant et pendant la pandémie.” Des documents gouvernementaux montrent également que les responsables du CDC ont été informés lors du déploiement des vaccins—à plusieurs reprises.
Pourtant, au lieu de remédier au manque de sécurité —ou de fermer le système de détection de signaux peu fiable—, les responsables ont continué à s'appuyer sur l'algorithme défaillant de la FDA. Les responsables ont également évoqué l’absence de signaux pour assurer aux cliniciens et au public la sécurité des vaccins’.
À la FDA, les responsables sont allés plus loin en faisant taire le responsable de carrière de la sécurité des médicaments qui avait porté à plusieurs reprises cette lacune à leur attention et avait proposé un algorithme mis à jour destiné à y remédier. En conséquence, les Américains ont reçu des assurances infondées quant à la sécurité des vaccins contre le Covid les plus utilisés et se sont vu refuser des avertissements rapides concernant des dommages potentiels, selon l'enquête du BMJ.
Des années après la pandémie, des questions persistent quant aux mesures prises pour protéger la santé publique contre toute conséquence imprévue du déploiement de la vaccination à l’échelle de la population. Ce récit est basé sur des courriels internes du gouvernement récemment disponibles, publiés en vertu de la loi sur la liberté d'information et en réponse aux enquêteurs du Sénat américain, ainsi que sur les entretiens exclusifs du BMJ avec des responsables de la santé publique et d'autres scientifiques.
“Je suis perplexe que la myocardite n'alerte pas”
Fin février 2021, les responsables du CDC et de la FDA ont été informés “d’un grand nombre de rapports de myocardite, en particulier chez les jeunes” après la vaccination. Les avertissements concernant la myocardite (inflammation du muscle cardiaque) et la péricardite (inflammation du péricarde) proviennent du ministère israélien de la Santé. Lors d'une réunion privée cinq semaines plus tard, les Israéliens ont informé un comité de sécurité du vaccin contre le Covid convoqué par le CDC que deux des 77 personnes vaccinées atteintes de myocardite ou de péricardite étaient décédées.
La semaine suivante, le même comité a entendu l'Agence de santé de la défense du Pentagone, qui a signalé un “groupe de cas” de myocardite chez des militaires américains de sexe masculin.
Les responsables américains de la santé publique restent sceptiques quant à un lien avec les nouveaux vaccins à ARNm. “Nous n'avons pas vu de signal [de myocardite], et nous avons en fait recherché intentionnellement le signal dans les plus de 200 millions de doses que nous avons administrées”, a déclaré le directeur du CDC, Walensky, aux journalistes.2
En mai 2021, le VAERS avait reçu des centaines de rapports de myocardite et de péricardite après les vaccinations contre le covid, et le CDC a commencé à alerter les professionnels de la santé. Même si l'agence n'était toujours pas sûre d'une relation causale, elle a décidé d'alerter les médecins plus largement par le biais d'une publication Web “considérations cliniques”.
Mais l'oncologue Peter Marks, qui, en tant que directeur du Centre d'évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la FDA, était le principal régulateur des vaccins contre le covid de l'agence, s'y est opposé. Il a remis en question l'annonce imminente du site Web du CDC, envoyant directement un e-mail à Walensky, soulignant l'absence de tout signal de sécurité de la part de la propre surveillance du gouvernement : “Nous avons toujours des inquiétudes ici [à la FDA] si la myocardite et la péricardite n'ont pas réellement été signalées. . . Pouvez-vous m’aider à comprendre pourquoi nous faisons cela alors que les pédiatres et d’autres membres de la communauté semblent déjà en être conscients ?”
Les patients souffrant d’acouphènes avaient reçu un message similaire de la part des responsables du CDC. Le vaccinologue Gregory Poland, qui dirigeait la recherche sur les vaccins à la clinique Mayo et était rédacteur en chef de Vaccine, a développé de graves bourdonnements d'oreilles environ une heure après sa deuxième vaccination contre le covid. Il a demandé au CDC des informations sur d'autres cas signalés, tout en notant qu'il avait reçu “un grand nombre de courriels concernant d'autres personnes souffrant d'acouphènes après un vaccin à ARNm.”
L'agence a déclaré à la Pologne qu'aucun signal n'avait été trouvé dans le VAERS indiquant un lien entre les vaccins et les acouphènes. En effet, les rapports hebdomadaires d’exploration de données de la FDA au cours de cette période, consultés par le BMJ, montrent que l’algorithme n’a jamais signalé de myocardite, de péricardite ou d’acouphènes.3
Cependant, les rapports du VAERS ont continué à augmenter, la myocardite attirant la plus grande attention. Lors d'une présentation publique en juin 2021, Shimabukuro du CDC a montré que, chez les jeunes hommes (âgés de 12 à 24 ans), le VAERS avait reçu entre 29 et 347 fois plus de rapports de myocardite et de péricardite que ce à quoi l'agence s'attendait sur la base des taux d'incidence de fond. Dans une déclaration publique ce jour-là, le CDC a qualifié la myocardite d’effet secondaire “extrêmement rare”
Les archives gouvernementales montrent que, la veille de sa présentation, Shimabukuro avait reçu le dernier rapport d'exploration de données de la FDA—et qu'il continuait de ne montrer aucun signal. “Je suis perplexe que la myocardite ne soit pas une alerte pour aucun des vaccins à ARNm”, a envoyé Shimabukuro par courrier électronique à un collègue.
Alertes précoces
Le BMJ peut révéler que l'algorithme de la FDA n'a pas réussi à signaler une relation potentielle entre la vaccination à ARNm contre le covid et la myocardite, la péricardite, la paralysie de Bell, les acouphènes et d'autres troubles signalés en raison d'une faille dans la méthodologie de détection —une faille que les hauts responsables ont refusé de corriger.
Le problème est survenu parce que, au cours de la première année de déploiement, presque tous les rapports arrivant au VAERS —plus de 90 % des 1,1 million— concernaient les vaccins à ARNm contre le covid, éclipsant les vaccins contre toutes les autres maladies.4 Cela signifiait que l'analyse de la sécurité d'un vaccin, par exemple le produit de Pfizer, impliquait de le comparer à d'autres vaccins, qui se limitaient massivement au produit de Moderna. Mais si les deux vaccins à ARNm augmentaient le risque d’un événement indésirable comme la myocardite en quantités à peu près égales, la fréquence “observée” et la fréquence “attendue” seraient similaires, ce qui n’entraînerait aucune alerte automatisée.5 Le phénomène statistique est connu sous le nom de “masquage.”
L'inquiétude était parvenue jusqu'à Marks, le plus haut responsable de la FDA supervisant les vaccins contre le covid, début 2021. Et cela vient d'une médecin de carrière du centre des médicaments et non des vaccins de la FDA : Ana Szarfman, médecin titulaire d'un doctorat en microbiologie et immunologie. Elle a travaillé pendant des décennies sur l’exploration de données sur la sécurité des médicaments à la FDA et a joué un rôle de premier plan dans la modernisation de l’approche de l’agence.67
Szarfman avait établi une association professionnelle de plusieurs années avec un statisticien accompli, William DuMouchel, qui a conçu l’algorithme particulier d’exploration de données bayésiennes que la FDA a commencé à utiliser plus de 15 ans avant la pandémie.6
Szarfman et DuMouchel, qui ont obtenu leur doctorat à Yale et sont devenus en 2010 statisticiens en chef chez Oracle Health Sciences, ont estimé que les circonstances uniques de la pandémie signifiaient que l'approche de la FDA manquait de signaux de sécurité. Les deux hommes ont initialement fait des suggestions pour améliorer les études sur la sécurité des vaccins avec les responsables de la FDA lors d'une présentation le 23 décembre 2020, saluant les “nouvelles interventions potentielles pour contenir la pandémie.” Après que le New York Times a rapporté en février 2021 que le gouvernement avait du mal à lancer divers systèmes de pharmacovigilance en dehors du VAERS8, Szarfman a pris des mesures supplémentaires—en sortant de la chaîne de commandement en envoyant directement un e-mail à Marks.
“Concernant l'article du NYT, je suis assez inquiet”, Szarfman a envoyé un e-mail à Marks deux jours plus tard. Elle a écrit que l’agence devrait “réclamer à cor et à cri de résoudre ce problème” Szarfman a conclu : “Faites-moi savoir si vous souhaitez que Bill DuMouchel et moi discutions de notre proposition pour une surveillance plus efficace, y compris la nécessité d'utiliser un algorithme mis à jour par DuMouchel pour l'exploration de données de rapports spontanés.”
Marks a programmé une réunion et deux semaines plus tard, une vidéoconférence a eu lieu. La présentation de Szarfman comprenait une diapositive de cartes thermiques adjacentes montrant comment différents algorithmes fonctionnaient sur les données VAERS. L'analyse PRR s'est allumée en rouge avec des signaux de sécurité (fig 1). “Met presque tout en évidence”, a observé sa diapositive. Mais l’approche bayésienne utilisée par la FDA s’est révélée verte, n’identifiant pratiquement aucun signal de sécurité. “Vous n’obtenez pas d’informations utiles avec des nombres aussi faibles.”
Szarfman a encouragé le personnel de Marks à adopter l'algorithme mis à jour, que DuMouchel avait initialement publié en 2012.9 Sa présentation a montré que la méthode proposée et mise à jour avait détecté des signaux —mais pas autant que le PRR—, suggérant une charge plus gérable pour une enquête plus approfondie. “Cela semble plus informatif pour une évaluation de suivi.”
Museler le messager
Marks et son équipe ont cependant refusé de modifier l'approche existante de la FDA—et les responsables de l'agence n'ont pas publiquement mis en garde contre cette lacune dans la recherche de signaux de sécurité. Lorsque Szarfman a continué à insister sur cette question, on lui a dit, avec brio diplomatique, de reculer.
Cet e-mail, envoyé le 7 mai 2021 par Craig Zinderman, directeur associé de la politique médicale au Bureau de biostatistique et d'épidémiologie de la FDA, commençait ainsi : “Bonjour Ana, Merci encore d'avoir discuté avec nous en mars dernier de votre travail d'exploration de nouvelles approches d'exploration de données. . . Nous vous écrivons pour vous demander de bien vouloir retarder la création et l'envoi de rapports et d'analyses d'exploration de données à l'aide des données AE [événement indésirable] du vaccin covid-19.”
Zinderman a déclaré à Szarfman que des problèmes potentiels tels que la coagulation sanguine et les crises cardiaques étaient “déjà sous étroite surveillance” dus à d'autres systèmes de sécurité, tels que le Vaccine Safety Datalink (VSD) du CDC. Contrairement au VAERS, le VSD utilise les dossiers cliniques des organismes de santé participants pour évaluer les événements indésirables.
Alors que Zinderman projetait sa confiance dans les autres approches, la faillibilité de ces systèmes était déjà évidente : les analyses VSD, par exemple, ont rapporté avoir trouvé “aucun” signal de myocardite en avril 2021, malgré la recherche intentionnelle d'un signal. (Même en août 2021, deux mois après que les autorités américaines eurent reconnu une relation causale entre les vaccins à ARNm Pfizer et Moderna et la myocardite, VSD n’a pas signalé.10)
“Nous comprenons que l’exploration de nouvelles approches pourrait améliorer la méthodologie et vous intéresse”, a déclaré Zinderman à Szarfman. “Toutefois, de notre point de vue, l’approche employée pendant une période de surveillance intense et de grande envergure devrait être standard, prévisible et testée sur route. Les résultats de l’ajustement des paramètres qui augmentent ou diminuent la sensibilité des alertes pendant que la campagne de vaccination est en cours pourraient entraîner une confusion et avoir des conséquences imprévues (par exemple, concernant la confiance dans le vaccin).” Sa citation d’un effet potentiel sur “la confiance dans les vaccins” a souligné que les agences de santé américaines ne se concentraient pas uniquement sur la sécurité des vaccins contre le covid.
L'e-mail de Zinderman se terminait en réitérant la demande de la FDA à Szarfman : “Veuillez patienter avant de créer et d'envoyer des résultats d'exploration de données pour les données sur les effets indésirables [EI] du vaccin contre le covid-19.” Zinderman n'a pas pu être contacté pour commenter.
Szarfman s'est engagé à s'y conformer. “Je ne fournirai des analyses que lorsque cela m'est spécifiquement demandé, et uniquement au réviseur qui fait de telles demandes.” Je me suis souvenu de DuMouchel : “Je sais qu'Ana était frustrée. . . Elle m'a dit que quelqu'un lui avait dit d'arrêter de travailler dessus.”
Mais en juillet 2021, Szarfman a de nouveau sonné l'alarme concernant un “signal fort” pour “la mort et la mort subite” qu'elle a déclaré que DuMouchel avait identifié à l'aide de l'algorithme mis à jour. Elle a partagé les résultats avec un collègue, Richard Forshee, directeur adjoint de la biostatistique et de la pharmacovigilance, qui travaillait sous la direction de Peter Marks. Forshee a exprimé ses doutes sur l'analyse à Szarfman et a écrit à Marks : “Ana Szarfman m'a appelé. . . Elle a déclaré qu'elle et Bill DuMouchel avaient constaté un risque accru de mortalité après la vaccination contre le covid-19 en utilisant des méthodes d'exploration de données.
“Je suis très préoccupé par le fait que toute association qu’ils pensent avoir identifiée est fausse au vu de la manière dont le programme de vaccination contre le Covid-19 a donné la priorité aux individus et des rapports requis et stimulés que nous constatons avec les vaccins contre le Covid-19. . . . S'il vous plaît laissez-moi savoir comment vous aimeriez que nous procédions.”
Les courriels du gouvernement montrent que Szarfman a continué à faire part de ses inquiétudes aux régulateurs des vaccins de la FDA. Elle a écrit aux responsables de l'agence gérant l'algorithme en septembre 2021, demandant à nouveau l'adoption de la technique mise à jour, qui, selon elle, était “bien, bien meilleure pour démasquer les signaux. . . Il identifie et corrige automatiquement les facteurs de confusion. Il s’agit d’une fonction importante à avoir, compte tenu de la situation pandémique.”
Le 15 septembre 2021, Marks a écrit à son homologue du Centre d'évaluation et de recherche sur les médicaments (CDER) de la FDA : “L'une des statisticiennes du CDER, Ana Szarfman, a décidé seule de réaliser des analyses de vaccins en utilisant le VAERS dans le cadre de son travail à la FDA. Elle ne le fait cependant pas en collaboration avec nos statisticiens [du centre de vaccination] et, bien au contraire, on lui a demandé de cesser et de s’abstenir, car la stratégie qu’elle utilise pourrait créer des conflits erronés qui alimentent la rhétorique anti-vaccination. Cela crée un problème. . . Cette question a déjà été soulevée pendant la pandémie et . . . cela semblait disparaître, mais c'est maintenant de retour. Pouvons-nous nous rattraper à ce sujet un jour ?”
Moins de trois semaines plus tard, via Zoom, Marks s'est adressé à un groupe de personnes qui présentaient des symptômes neurologiques prolongés et graves après avoir reçu des vaccins contre le covid. Marks a déclaré que les responsables de la FDA interrogeraient leurs bases de données pour “un signal neurologique.” Lorsqu'il a rencontré le même groupe trois mois plus tard, il a signalé que les membres de son personnel avaient “cherché divers signaux”, mais “nous n'avons pas trouvé de taux. . . c'est plus élevé que ce à quoi on pourrait s'attendre dans la population.” Marks, qui a démissionné de la FDA l'année dernière, n'a pas répondu aux demandes de commentaires.
Préoccupations en dehors de la FDA
L'ancienne directrice du CDC, Rochelle Walensky, n'a pas non plus répondu, et on ne sait pas si elle savait que la technique d'exploration de données bayésiennes de la FDA n'était pas adaptée à l'analyse du déploiement des vaccins contre le covid’. Mais les courriels publiés à la suite d'une assignation à comparaître du Sénat et examinés par le BMJ montrent que de hauts responsables du CDC ont été informés.
L'un des responsables qui a informé le CDC était le médecin de la FDA, David Menschik. Dans des courriels adressés à un épidémiologiste du CDC avec lequel lui et d'autres responsables co-écrivaient un article scientifique, Menschik a clairement indiqué que l'absence d'alertes empiriques bayésiennes automatisées d'exploration de données n'était pas une garantie de sécurité, expliquant que l'exploration de données “du gouvernement présente des angles morts”
Dans l'article, initialement publié sous forme de prépublication, les auteurs ont finalement décrit le problème de l'exploration de données comme une “limitation”11 Les pairs évaluateurs étaient cependant moins charitables.
Un critique anonyme du Lancet Infectious Diseases, où l'article a été publié, semblait perplexe quant au fait que les spécialistes fédéraux de la sécurité des vaccins aient traité l'analyse bayésienne d'exploration de données comme valide : “Les auteurs ont rapporté dans la limitation [section] que . . . la grande majorité des rapports [totaux du VAERS] concernaient les vaccins d’intérêt. Si cette proportion est supérieure à 90 %, la possibilité d’identifier un signal était probablement proche de zéro. Alors, pourquoi effectuer [sic] une telle analyse ?”
Les rédacteurs de la revue ont déclaré à l'équipe CDC-FDA qu'il n'était pas suffisant de rapporter l'analyse bayésienne avec une simple clause de non-responsabilité concernant ses “limites” Ils ont déclaré que les coauteurs devraient soit justifier son inclusion—, soit la supprimer. Menschik et son co-auteur de la FDA ont déclaré à leurs collègues du CDC qu'ils étaient d'accord avec les critiques : “Il existe un biais considérable en faveur du null lors de l'utilisation de nos efforts d'exploration de données.” L’analyse a été supprimée de l’article et les deux responsables de la FDA se sont retirés en tant qu’auteurs, car leur seule contribution avait été l’analyse bayésienne.12
“Je pense qu'ils avaient tort”
Pour justifier la décision de son agence de suspendre les analyses PRR qu'elle s'était publiquement engagée à mener, la directrice du CDC, Walensky, a déclaré que l'agence avait brièvement effectué des PRR en 2022, “pour corroborer” les résultats bayésiens de la FDA. “Notamment, les résultats de l’analyse PRR étaient généralement cohérents. . . ne révélant aucun signal de sécurité inattendu supplémentaire.”
Les résultats ont toutefois remis en question cette conclusion.
Les analyses PRR de l'agence —examinées par le BMJ— montrent que des centaines de types d'événements indésirables répondaient aux critères de l'agence pour un signal. En fait, le CDC a identifié la myocardite, la péricardite, la paralysie de Bell et les acouphènes comme un “signal de sécurité vaccinale” dans les 13 rapports PRR hebdomadaires consécutifs comparant les vaccins covid à ARNm aux vaccins non covid entre le 6 mai et le 29 juillet. L’approche bayésienne de la FDA, en revanche, n’a déclenché aucune alerte de ce type.
En octobre 2023, le responsable de la pharmacovigilance de la FDA a reconnu dans un courriel adressé à ses collègues que l'agence était au courant —les vaccins ayant été déployés plus de deux ans plus tôt— du déficit de détection. Le responsable, le médecin Narayan Nair, n'a pas répondu aux messages sollicitant son commentaire.
De son côté, le statisticien William DuMouchel a déclaré qu'il souhaitait uniquement aider la FDA à examiner les données les plus précises, et non créer une controverse. “Je n'étais pas intéressé à savoir qui blâmer ou quelque chose comme ça. J'essayais juste de mieux comprendre quelles données étaient disponibles et ce que l'on pouvait en faire”, a-t-il rappelé dans une interview au BMJ.
DuMouchel n’était pas non plus opposé aux vaccins, affirmant qu’il les considérait comme “l’une des innovations médicales les plus remarquables des mille dernières années” Il avait été vacciné deux fois avec le vaccin de Moderna.
Mais en réfléchissant aux événements, DuMouchel a déclaré qu'il ne pouvait pas expliquer la résistance des responsables gouvernementaux’. “C'est vraiment difficile de savoir ce qu'ils avaient vraiment en tête”, a-t-il déclaré. “Ou s'il faut croire ou accepter leurs excuses pour ne pas vouloir passer à une nouvelle méthode. . . Je pense qu'ils avaient tort.”
Approchée par le BMJ, Szarfman a insisté sur le fait qu'elle n'avait pas cherché à saper le soutien du public aux vaccins contre le covid. Elle se souvient de ses efforts avec ce qui semblait être une frustration résignée. “Très peu de gens comprennent les statistiques”, a-t-elle déclaré. “C'est ça le problème.”
Au cours d'un déjeuner près de sa résidence à Miami, en Floride, DuMouchel a regretté que les responsables de la FDA aient repoussé les tentatives de Szarfman de réviser l'approche déficiente avec le VAERS. “S'ils avaient fait attention à Ana, ils auraient fait mieux.”
Notes de bas de page
Provenance et évaluation par les pairs : Commandé ; évalué par des pairs externes.
Intérêts concurrents : Ce récit est adapté d'un prochain livre sur le covid-19 et les vaccins, écrit par David Willman et Peter Doshi. Doshi est rédacteur en chef de l'unité d'enquête du BMJ.
Cette fonctionnalité a été financée par l’unité d’enquête du BMJ. Pour plus de détails, voir bmj.com/investigations
